永淳二年（683年）高宗去世，中宗李顯即位，武氏為皇太後。嗣聖元年（684年），廢李顯為廬陵王，立李旦為帝。武後臨朝稱製，從此武則天開始了真正獨斷朝綱的時代。同年九月，徐敬業（李勣的孫子）在揚州會聚了十萬人馬，發動了一場針對武則天的叛亂，武則天派遣三十萬大軍迅速平定了叛亂；與此同時武則天誅殺了顧命大臣裴炎等人，基本清除了朝中的反對派；她還設計逼反李唐宗室，借機大開殺戒；掃除稱帝的障礙。為了打擊潛在的對武則天不滿的人，垂拱二年（686年）三月起，武則天開始獎勵告密，任用酷吏。在打擊反對派的同時，武則天還造祥瑞，建明堂，並在佛教經典《大雲經》中找到了女人稱帝的依據，為自己稱帝大造輿論。垂拱四年(688年)五月十八日，武太後加尊號“聖母神皇”，向稱帝試探性地邁出了一步。載初元年（690年），武則天廢睿宗，自稱聖神皇帝，改國號為周，定東都洛陽為神都，史稱“武周”。武則天以67歲的高齡君臨天下，成為中國曆史上唯一一位女皇帝。