故事講述古日本的室町時代中葉，經曆了應仁、文明等動亂之後，當權的足利幕府的威信大幅的動搖，是個君不君臣不臣的時代。武士醍醐景光夢想稱霸亂世，於是將尚未出生的兒子獻祭給48個魔神，並在缺了48個器官的兒子出生後，將其拋入河中。 孩子被醫生壽海救起，為其製作了義眼、義肢等補足了身上所缺乏的部位，並撫養他長大。由於孩子的特殊體質，使得他非常容易引來惡靈，將可能危害撫育他的壽海。二人意識到這點後，孩子決定離開養父去尋找安身之處。臨行前壽海給他起名為百鬼丸。 百鬼丸得知自己的器官被48魔神奪去後，為了拿回他們便出發討伐魔神，途中遇上自稱大盜的少年（在第四卷中得知其實是女生）盜賊多羅羅，展開與妖怪戰鬥的冒險。