大毒梟巴瑞羅(Willem Dafoe 飾)為人狡詐且心狠手辣，隨著他在毒品領域的霸主位置確立，野心不斷膨脹之下，他正預備密謀刺殺總統，發動武裝暴亂，推翻墨西哥政權。為了阻止巴瑞羅這一瘋狂陰謀，提著吉它流浪天下的戰士埃爾·馬裏亞奇(Antonio Banderas 飾)，決定重出江湖，橫穿墨西哥沙漠一路追蹤巴瑞羅，終於在一個小鎮上相遇。但是，巴瑞羅要遠比馬裏亞奇想像中的厲害，他不僅擁有眾多強悍無比的手下——馬奎茲將軍，而且巴瑞羅還收買了CIA探員桑德斯(Johnny Depp 飾)和前特工喬治。本來是桑德斯將巴瑞羅陰謀的事告知馬裏亞奇的，而當馬裏亞奇真正追蹤到來時，桑德斯卻又派出手下探員跟蹤馬裏亞奇，而且幾次偷襲刺殺馬裏亞奇。原來，在巴瑞羅推翻政府的陰謀之下，還隱藏著更大更危險的陰謀，而且中心情報局也牽涉其中。在眾多的幫凶麵前，單槍匹馬的馬裏亞奇力量非常微弱，他和女朋友卡萊娜(Salma Hayek 飾)也在巴瑞羅和桑德斯的追殺下，數次經曆生命危險關頭，差點丟掉小命。為了戰勝強大的對手，馬裏亞奇找來了從前的兩位搭檔，三位吉它戰士重新聯手，帶著裝著更加凶猛厲害武器彈藥的吉它匣，找巴瑞羅和桑德斯算帳來了。於是，一場比上次更加猛烈刺激的槍戰追殺，再次掀起墨西哥風雲。