本劇參照《史記》、《漢書》相關記載，主要講述衛子夫（王珞丹飾）的人生經曆。她出身卑微，入宮後生下長子劉據，成為漢武帝劉徹（林峯飾）的第二任皇後。她隻是一介平民歌女，沒有嬌豔媚態，沒有顯赫家勢，但卻憑著睿智蘭心和建立“和諧後宮”的決心，令一代雄主漢武帝與她相守三十八年，她是中國曆史上第一位有獨立諡號的皇後，也是在位時間第二長的皇後。衛子夫的經曆不僅改變了自己的命運，同時也改變了一家人的命運，其弟大將軍衛青（沈泰飾）] 、外甥驃騎將軍霍去病（張亞希飾）都是漢代曆史上著名的軍事英雄。衛子夫以其優良的品德，贏得了漢武帝的恩寵，也贏得了大臣和後宮人等的尊敬，為漢朝的發展作出了一定的曆史功績。