故事講述科學家布魯斯·班納（愛德華·諾頓飾）經過第一次大戰後（詳見《綠巨人1：無敵綠巨人》），繼續絕望地尋找能治愈他那被γ輻射（伽瑪輻射）毒害的體內細胞之療法，以及解除那蘊藏體內、不受約束的另一個自己──綠巨人。活在孤獨及沒有愛人的陰霾之下，布斯在治療過程中還需過五關斬六將，一方麵需逃避不斷找尋他、擾人的複仇者霹靂將軍羅斯（威廉·赫特 飾）；另一方麵要逃離一直欲捉拿他、利用他的異能之殘暴軍方。當布魯斯在治療上有了重大突破，變回常人的日子近在眼前之際，另一股同樣擁有恐怖摧毀程度的力量突然出現。布斯眼看一切努力與心血快要毀於一旦，決定作出一次前所未有的反擊。