《禁閉島》根據美國小說家丹尼斯·勒翰的同名小說改編而成，故事產生於波士頓海灣的一座與世隔絕的小島上，66名精神病罪犯被關押於此，傳言島上正在進行種種人體實驗。重重戒備之下，一個殺害了三個親生孩子的女犯雷切爾，竟詭異失蹤。 聯邦執法官泰德·丹尼爾（萊昂納多·迪卡普裏奧 飾）和搭檔恰克（馬克·魯弗洛 飾）奉命上島調查此事。而泰德此行前來還有一個隱秘的目的——尋找讓妻子（米歇爾·威廉姆斯 飾） 葬身火海的凶手。故事遵循這條線索展開，尋找失蹤之謎、訪問醫院工作人員與病人、地毯式搜查……泰德查遍全島，意外發現島上多出一份神秘檔案：第67號病人的 ！島上所有秘密無不糾結於這個多出來的人。但究竟誰是67號？