人稱“贏盡天下無敵手”的石一堅（周潤發 飾），在摧毀國際洗黑錢集團 DOA後本想收山，卻在女兒阿彩（童菲 飾）的婚禮上被炸成失憶，又與好友小馬（張家輝 飾）一起被關進監獄，幸得“賭神家族”成員：“賭俠”刀仔（劉德華 飾）、賭神表妹高菲（李宇春 飾）、龍五（向華強 飾）之子龍十五（向佐 飾）等人合力營救。脫險後，石一堅舉止恍惚，眾人想辦法幫他恢複記憶。期間，婚禮爆炸的幕後真凶：國際軍火商易天行（張學友 飾）漸漸浮出水麵。為還家人公道及將易天行繩之以法，石一堅決定：與“賭神家族”成員及管家傻強等聯手，向易天行發出挑戰！